зміст | Наступна стаття | Попередня стаття
Огляди
номер 3'2016
Огляд присвячений розгляду фундаментальних властивостей одного з цитокінів суперсімейства TGFβ - антімюллерова гормону (АМГ). Цей глікопротеїн, синтез якого виявлений як в ході ембріогенезу, так і в дорослому організмі ссавців, є регулятором розвитку і функціонування репродуктивної системи. Крім вивчення багатьох невідомих аспектів сигнального шляху з участю АМГ і механізмів його дії, в останні роки увагу дослідників привертає протипухлинна активність рекомбінантного АМГ (рАМГ), яка, однак, також досі досліджена недостатньо добре. (Цитокіни та запалення. 2016. Т. 15. № 3-4. С. 256-264.)
Ключові слова: Антимюллерів гормон, АМГ, рекомбінантний білок, протипухлинна активність.
Антимюллерів гормон (АМГ; синонім - речовина, ингибирующее Мюллерова протоки - Mullerian Inhibitory Substance, MIS) синтезується в гонадах всіх досліджених видів хребетних і являє собою глікопротеїн з молекулярною масою близько 140 кДа, що належить суперсімейство цитокінів трансформуючого фактора росту-β (TGFβ). У процесі ембріогенезу ссавців ця речовина секретується клітинами Сертолі і викликає інволюцію Мюллерова проток [29]. Вперше припущення про існування АМГ на підставі ряду дослідів з ембріонами ссавців в 1953 р зробив A. Jost [24]. Раніше вважалося, що секретується в фетальних семенниках тестостерон сприяє розвитку ембріона за чоловічим типом і деградації Мюллерова проток. Якщо ж в зародку розвиваються фетальні яєчники, то Вольф протока, що дає початок чоловічої статевої системи, буде піддаватися інволюції за відсутності тестостерону [30]. A. Jost показав, що тестостерон сам по собі не здатний викликати деградацію Мюллерова проток, і що інша субстанція (названа ним «Mullerian Inhibitory Substance») відповідальна за цей процес [24]. Надалі було встановлено, що регресія Мюллерова проток відбувається в результаті апоптозу складових їх клітин, аутофагії, руйнування базальної мембрани і епітеліально-мезенхимной трансформації клітин з наступною їх міграцією в напрямку мезонефроса [8]. Крім того, за результатами дослідів A. Jost виявилося, що Мюллерова протоки здатні розвиватися і за відсутності фетальних яєчників [24].
Тривалий час вважалося, що АМГ синтезується в організмі тільки в період ембріонального розвитку, але в останні роки було встановлено, що він секретується клітинами яєчника і яєчка і постнатально [35, 36]. У 1986 р Cate R. та ін. Вдалося виділити і секвенувати ген АМГ людини, що дозволило отримувати рекомбінантний АМГ і призвело до появи великої кількості робіт, присвячених дослідженню механізму його дії і біологічних ефектів, що надаються на різні клітини [9]. Було встановлено, що АМГ інгібує ріст і диференціювання соматичних клітин гонад, пригнічує процес біосинтезу в них статевих гормонів - естрадіолу і тестостерону - а також бере участь в регуляції фолікулогенезу в яєчниках [29]. Пізніше була виявлена протипухлинна активність АМГ щодо ряду пухлинних клітин, що істотно підвищило інтерес дослідників до біологічних властивостей цієї речовини [39].
Структура і процесинг антімюллерова гормону
Ген АМГ людини локалізований на малому плечі 19-ї хромосоми і складається з 2,75 тисяч пар нуклеотидів [9]. Він містить 5 екзонів і 4 інтрони і кодує поліпептид попередника АМГ (так званий про- АМГ), що складається з 560 амінокислотних залишків, в який, крім АМГ (25-560), входять також лідерних і сигнальна послідовності (1-24) [42 ]. На сьогоднішній день відомі нуклеотидні послідовності генів АМГ людини, миші, щура, бика і свині [9]. Було встановлено, що цей глікопротеїн синтезується також в організмі птахів, рептилій і риб [5, 21].
З точки зору структури АМГ є глікопротеїн, що складається з двох ідентичних субодиниць, з'єднаних двома дисульфідними зв'язками (рис. 1) [36]. У первинної амінокислотної послідовності АМГ (535 залишків амінокислот) виділяють N-кінцевий (423 амінокислотних залишку) і C-кінцевий домени (112 амінокислотних залишків). У молекулі є сайти глікозилювання; вони розташовані в N-кінцевому домені [29]. При цьому маса вуглеводного компонента АМГ становить близько 15% від загального молекулярного ваги [30]. Глікопротеїн АМГ є надзвичайно консервативним: міжвидова гомология в первинній структурі АМГ людини, щури, миші і бика становить 70-80%, а в структурі С-кінцевого домену - понад 95%.
АМГ, поряд з такими білками як ингибин, активин, кісткові морфогенетичні білки (BMPs), фактори росту і диференціювання (GDFs) відноситься до суперсімейство TGFβ. Характерною особливістю членів цього сімейства є наявність сайту внутримолекулярного протеолітичного розщеплення, який в молекулі АМГ знаходиться між 427-м і 428-м амінокислотними залишками [1]. Вважають, що розщеплення АМГ в організмі відбувається під дією таких ферментів як фурин і PC5, що належать до сімейства пропротеін-конвертаз, активна продукція яких була виявлена в урогенітальному гребені щурів [36].
В результаті розщеплення повнорозмірний АМГ розділяється на дві похідні: N-кінцевий гомодимер з масою близько 115 кДа, утворений двома 57 кДа мономерами, і С-кінцевий гомодимер з масою 25 кДа, що складається з двох мономерів по 12,5 кДа (рис. 1) . За останніми даними, протеоліз АМГ відбувається під час біосинтезу і секреції, але не в сироватці крові [36]. У крові АМГ циркулює у вигляді повнорозмірною молекули c масою 140 кДа і в формі нековалентно зв'язаного, міцного комплексу N і С-кінцевих доменів (АМГN, C) [36].
В умовах in vitro для протеолізу АМГ за основним сайту зазвичай використовують плазмин, дія якого призводить до виникнення N- і С-кінцевих фрагментів, що утворюють комплекс АМГN, C, дисоціюють при зниженні рН розчину [36].
зміст | Наступна стаття | Попередня стаття
Підпишіться на журнал "Цитокіни та Запалення" он-лайн! 
розпочато підписка на 2019 рік ! 
оновлення на книжковій полиці : компакт диск Цитокіни і запалення, 2008 рік .